Seit der Bronzezeit ist Mdina ein auf einem Hügel befestigter Ort. Die Region profitiert von ihrer strategisch günstigen Lage auf einem der höchsten Punkte der Insel mit großer Entfernung zum Meer. Etwa 700 vor Christus bauten die Phönizier eine Festung in der Umgebung von Mdina und Rabat. Sie gaben ihr den Namen „Malet“, der „Schutz“ – den gleichen Namen, den die Insel trägt. Nach den Phöniziern eroberten die Römer die Insel und nannten sie „Melita“. Unter ihrer Herrschaft wuchsen die Insel und ihre Stadt. Dichter und berühmte Politiker wie Cicerun, Livju und Diodor beschrieben Melita als schöne und wohlhabende Stadt. Der römische Statthalter Publius ernannte dort den ersten Bischof von Malta.
Nach 870 übernahmen die Sarazenen die Insel. Mdina bekam seinen heutigenNamen, der wegen der Verteidigungsstrategie „Stadt von Mauern umgeben“ bedeutet. Von da an hat sich Mdina innerhalb seiner Bastionen kaum verändert. Die Struktur der Straßen ist die gleiche wie vor 1000 Jahren.
Im Jahre 1090 übernahm Graf Roger der Normanne die Stadt. Die erste Herausforderung war der Bau einer neuen Kirche an Stelle des Publius-Palastes. Graf Roger und der Adel haben immer zur Geschichte Mdinas beigetragen. Die Normannen erbauten die dicken Festungsmauern und trennten die Stadt somit vom nahegelegenen Rabat. Nach Abzug der Normannen aus Malta folgten Zeiten der Repression.
1530 kam Kaiser Karl V mit Rittern des Ordens vom heiligen Johannes nach Malta. Sie versprachen Mdina innere Autonomie und den Maltesern verbriefte Rechte. Während der großen Belagerung durch die Türken stand Mdina unter dem Kommando des portugiesischen Gouverneurs Don Mesquita. Kontakte nach Sizilien und die Stadtbewohner trugen zum Sieg bei. Nach der Großen Belagerung verringerte Vallettas Hauptstadtfunktion im Jahre 1566 die Bedeutung Mdinas. Mdina wurde „Città Vecchia“, die Altstadt „. Zwar hatte Großmeister Lascaris geplant, die Mauern der Stadt zu zerstören, aber seine Soldaten stießen auf heftige Gegenwehr zumeist der Frauen. Mit Besen und Seilen sorgten sie dafür, dass Mdina unverändert blieb. Erst wegen eines Erdbebens auf Malta im Jahre 1693 folgten Umbauten. Viele Gebäude waren eingestürzt – darunter die Kathedrale. Großmeister Vilhena konnte daher ein neues Gebäude in Mdina planen. Den Wiederaufbau der Kathedrale beaufsichtigte der maltesische Architekt Lorenzo Gafa. Unter seiner Leitung entstand auch der Palazzo Giuratale als Sitz der Universität. Der örtliche Adel begann auch den Wiederaufbau seiner Paläste in Mdina. Mdina nahm eine mehr barocke und somit die heute bekannte Form an. Das monumentale Tor wurde vom französischen Architekten und Militäringenieur Charles François de Mondion in 1724 erbaut. Der Eingang zur Stadt ist heutzutage allerdings nicht am ursprünglichen Platz, sondern um etwa 100 Meter versetzt. Herrschaft der Franzosen und Unterdrückung durch die Briten ließen den maltesischen Adel verstärkt Zuflucht in der Stadt Mdina suchen, die seitdem als stille Stadt bekannt ist.
Ein besonderes Ereignis präsentiert in Mdina seit Mitte November künstlerische Meisterwerke aus ganz Europa und darüber hinaus: Die Mdina Cathedral Biennale für zeitgenössische Kunst. Auf radikale und neuartige Weise nähert sie sich den Themen Kunst und Religion. Aus Malta sind Norbert Attard, Richard England, Mark England, Vince Briffa, Patrick Dalli, Paul Haber, Pierre Portelli, Anna Grima, Josette Caruana, Sina Micallef Farrugia, Anthony Micallef, Victor Spiteri und James Micallef Grimaud vertreten. Das Thema „Christianity, Spirituality and the Other“ und das neue Konzept der Biennale wurde von dem maltesischen Künstler und Wissenschaftler Dr. Giuseppe Schembri-Bonaci entwickelt. Die bis zum 7. Januar 2016 stattfindende Biennale wird durch zahlreiche musikalische, literarische und audiovisuelle Veranstaltungen ergänzt.